开心麻花第二季故事以明朝末年为背景，讲述了校猎卫祁风、杨十一、云笑天三兄弟，帮助黄河上游沿岸百姓除掉了在当地祸害多年的黄河水怪，揭开了以黄河娘娘为首的封建迷信诈骗团伙，为黄河沿岸百姓赢得一片乐土的故事。