致命武器1为了保护自己的结拜兄弟锦山以及心爱的女人由美，于是自愿顶替锦山并扛下杀了自己组内老大的罪名，然后服刑十年后回到神室町的主角“桐生一马”与为了找寻母亲的神秘少女相遇。这个女孩的名字叫做“遥”，同时她的手中掌握了一笔与东京第一大帮派‧东城会有关而行踪不明的一百亿元下落的关键资料，于是各方势力为了这笔钱都因此盯上了这名少女。为了守护遥而战的桐生，也在战斗中开始找寻何谓“人活着的意义”。